Эпклюза

1 таб. содержит:
софосбувир - 400 мг;
велпатасвир - 100 мг.
Вспомогательные вещества:
ядро таблетки: коповидон, целлюлоза микрокристаллическая, кроскармеллоза натрия, магния стеарат;
оболочка таблетки: Опадрай II розовый 85F94644 (поливиниловый спирт, титана диоксид, макрогол 3350, тальк, краситель железа оксид красный).

Лечение хронического гепатита С (ХГС) у взрослых пациентов.

Для приема внутрь.
Лечение препаратом Эпклюза должно начинаться и контролироваться врачом, имеющим опыт лечения хронического гепатита С.
1 таб. препарата Эпклюза рекомендуется принимать 1 раз/сут независимо от приема пищи. Таблетку необходимо проглатывать целиком, запивая водой. Таблетки не рекомендуется разжевывать или разламывать из-за горького вкуса.
В том случае, если рибавирин применяется для пациентов, инфицированных генотипом 3 с компенсированным циррозом (до или после трансплантации), рекомендуемая доза рибавирина составляет 1000/1200 мг (1000 мг для пациентов менее 75 кг и 1200 мг для пациентов более 75 кг).
Для изменения дозы рибавирина необходимо ознакомиться с инструкцией по применению лекарственного препарата, содержащего рибавирин.
Пациентам следует знать о том, что в случае рвоты в течение 3 ч с момента приема следует принять дополнительную таблетку препарата Эпклюза. Если рвота возникла более чем через 3 ч после приема препарата, дополнительную таблетку препарата Эпклюза принимать не нужно (см. раздел "Фармакологическое действие").
Если опоздание в приеме препарата Эпклюза составило менее 18 ч, пациенту следует принять очередную дозу как можно скорее, а затем продолжить обычный прием препарата. Если опоздание в приеме препарата Эпклюза составило более 18 ч, пациенту следует подождать и прием следующей таблетки осуществить в обычное время. Пациенту не следует принимать двойную дозу препарата Эпклюза.
Пациенты с предшествующей неудачей лечения режимом, включающим NS5A
Можно рассмотреть схему терапии Эпклюза + рибавирин в течение 24 недель (см. раздел "Особые указания").
Пациенты пожилого возраста
Коррекция дозы для пациентов пожилого возраста не требуется (см. раздел "Фармакологическое действие").
Почечная недостаточность
Для пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек коррекция дозы препарата Эпклюза не требуется. У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) менее 30 мл/мин/1.73 м2) или терминальной стадией хронической почечной недостаточности (терминальная стадия ХПН), требующей гемодиализа, безопасность и эффективность препарата Эпклюза не оценивалась (см. раздел "Фармакологическое действие").
Нарушение функции печени
Коррекция дозы препарата Эпклюза не требуется у пациентов с легкими, средними и тяжелыми нарушениями функции печени (класс A, B или C по классификации Чайлд-Пью-Туркотт) (см. раздел "Фармакологическое действие"). Безопасность и эффективность препарата Эпклюза оценивалась у пациентов с циррозом класса B по классификации Чайлд-Пью-Туркотт, но не у пациентов с циррозом класса С по классификации Чайлд-Пью-Туркотт (см. разделы "Фармакологическое действие", "Побочное действие" и "Особые указания").
Дети
Не установлена эффективность и безопасность применения препарата Эпклюза у детей и подростков в возрасте до 18 лет. Данные отсутствуют.

Повышенная чувствительность к действующим веществам или любому другому компоненту препарата;
беременность;
возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлена у данной популяции);
почечная недостаточность тяжелой степени (рСКФ менее 30 мл/мин/1.73 м2) или терминальная стадия почечной недостаточности, когда необходимо проведение гемодиализа (безопасность не установлена у данной популяции пациентов);
пациентам, получающим мощные индукторы Р-гликопротеина или цитохрома Р450 (CYP) (рифампицин, рифабутин, зверобой продырявленный [Hypericum perforatum], карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин).
Следует применять с осторожностью со следующими препаратами (см. разделы "Особые указания" и "Лекарственное взаимодействие"):
совместное применение с дигоксином;
совместное применение с дабигатрана этексилатом;
совместное применение с препаратом элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксил фумарат или тенофовира дизопроксил фумарат, усиленный ингибитором протеазы ВИЧ.
Совместное применение не рекомендуется со следующими препаратами (см. разделы "Особые указания" и "Лекарственное взаимодействие"):
лекарственные препараты, которые являются умеренными индукторами Р-гликопротеина или CYP (например, окскарбазепин, модафинил или эфавиренз);
ингибиторы протоновой помпы (например, омепразол, лансопразол, рабепразол, пантопразол, эзомепразол);
противосудорожные препараты (например, окскарбазепин);
антимикобактериальные препараты (например, рифапентин).
Следует избегать совместного применения со следующими препаратами (см. разделы "Особые указания" и "Лекарственное взаимодействие"):
совместное применение с другими лекарственными препаратами, содержащими софосбувир;
совместное применение с амиодароном.

Применение при беременности и кормлении грудью
Беременность
Нет достаточных данных (менее 300 исходов беременностей) о применении софосбувира, велпатасвира или препарата Эпклюза во время беременности.
Софосбувир
Результаты доклинических исследований не обнаружили прямую или опосредованную репродуктивную токсичность.
Тем не менее, нельзя полностью оценить действие предельных концентраций софосбувира у крыс и соотнести его с действием рекомендуемых клинических доз у человека.
Велпатасвир
Исследования на животных показали возможную связь с репродуктивной токсичностью.
В качестве меры предосторожности применение препарата Эпклюза в период беременности противопоказано.
Грудное вскармливание
Неизвестно, проникают ли софосбувир, метаболиты софосбувира или велпатасвир в грудное молоко человека.
Имеющиеся данные по фармакокинетике у животных свидетельствуют о выделении велпатасвира и метаболитов софосбувира в грудное молоко.
Нельзя исключить риск для новорожденного/младенца. Таким образом, препарат Эпклюза не следует применять в период грудного вскармливания.
Влияние на репродуктивную функцию
Данные о влиянии препарата Эпклюза на репродуктивную функцию у человека отсутствуют. Исследования применения софосбувира или велпатасвира на животных не выявили неблагоприятного влияния препарата на репродуктивную функцию.
Если рибавирин применяется совместно с препаратом Эпклюза, следует обратить внимание на противопоказания, связанные с применением рибавирина во время беременности и кормления грудью (см. инструкцию по применению рибавирина для дополнительной информации).
Применение при нарушениях функции печени
Коррекция дозы препарата не требуется у пациентов с легкими, средними и тяжелыми нарушениями функции печени (класс A, B или C по классификации Чайлд-Пью-Туркотт).
Применение при нарушениях функции почек
Противопоказано при почечной недостаточности тяжелой степени (рСКФ менее 30 мл/мин/1.73 м2) или терминальной стадии почечной недостаточности, когда необходимо проведение гемодиализа (безопасность не установлена у данной популяции пациентов).
Для пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек коррекция дозы препарата не требуется.
Применение у детей
Противопоказано применение в возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность не установлена у данной популяции).
Применение у пожилых пациентов
Коррекция дозы для пациентов пожилого возраста не требуется.

Наибольшей документально зафиксированной дозой софосбувира и велпатасвира являлась однократная доза 1200 мг и однократная доза 500 мг соответственно. В исследованиях принимали участие здоровые добровольцы. При применении препарата в указанных дозах какого-либо неблагоприятного воздействия не отмечалось, а частота и тяжесть нежелательных реакций были аналогичны зарегистрированным в группах, получавших плацебо. Влияние более высоких доз неизвестно.
Специфический антидот на случай передозировки препаратом Эпклюза отсутствует. В случае передозировки следует контролировать состояние пациента на предмет выявления признаков интоксикации. Лечение передозировки препарата Эпклюза заключается в проведении общих поддерживающих мероприятий, включая регулярный контроль основных физиологических показателей и наблюдение за клиническим состоянием пациента. Гемодиализ может способствовать эффективному выведению доминирующего циркулирующего метаболита софосбувира, GS-331007 (коэффициент экстракции 53%). Учитывая то, что велпатасвир в значительной степени связывается с белками, гемодиализ вряд ли приведет к существенному выведению велпатасвира.

Обзор профиля безопасности
Оценка безопасности препарата Эпклюза основывалась на объединенных данных клинического исследования Фазы 3, полученных с участием пациентов с генотипом 1, 2, 3, 4, 5 или 6 ВГС (с компенсированным циррозом или без него), включающего 1035 пациентов, которые получали препарат Эпклюза в течение 12 недель.
Доля пациентов, которые окончательно прекратили лечение по причине нежелательных явлений, составила 0.2%, а доля пациентов, перенесших какие-либо тяжелые нежелательные явления, составила 3.2% для пациентов, получающих препарат Эпклюза в течение 12 недель. В соответствии с данными клинического исследования, головная боль, утомляемость и тошнота являлись наиболее частыми (частота возникновения более 10%) нежелательными явлениями, связанными с лечением и отмечались у пациентов, принимавших препарат Эпклюза в течение 12 недель. Эти и другие нежелательные явления были отмечены с аналогичной частотой у пациентов, получавших плацебо, в сравнении с пациентами, принимавшими препарат Эпклюза.
Пациенты с декомпенсированным циррозом
Профиль безопасности препарата Эпклюза оценивали в ходе одного открытого исследования, в ходе которого пациенты с циррозом класса B по классификации Чайлд-Пью-Туркотт принимали препарат Эпклюза в течение 12 недель (n=90), Эпклюза + РБВ в течение 12 недель (n=87) или Эпклюза в течение 24 недель (n=90). Наблюдавшиеся нежелательные явления соответствовали ожидаемым клиническим последствиям декомпенсированного заболевания печени или известному профилю токсичности рибавирина для пациентов, принимающих препарат Эпклюза в сочетании с рибавирином.
Среди 87 пациентов, получавших лечение с применением препарата Эпклюза + РБВ в течение 12 недель, снижение гемоглобина до значения менее 10 г/дл и 8.5 г/дл во время лечения было отмечено у 23% и 7% пациентов соответственно. Рибавирин отменили у 15% пациентов, принимавших препарат Эпклюза + РБВ в течение 12 недель вследствие нежелательных явлений.
Описание отдельных нежелательных реакций
Нарушения сердечного ритма: наблюдались случаи тяжелой брадикардии и блокады сердца (в частности, AV-блокада или синоатриальная блокада) при применении софосбувир-содержащих режимов в сочетании с амиодароном и/или другими препаратами, которые снижают ЧСС (см. разделы "Лекарственное взаимодействие" и "Особые указания").
Нарушения со стороны кожи: частота неизвестна - синдром Стивенса-Джонсона.

Препарат простагландина E₁. Улучшает микроциркуляцию и периферическое кровообращение, оказывает ангиопротекторное действие. При системном введении вызывает расслабление гладкомышечных волокон, оказывает сосудорасширяющее действие, уменьшает ОПСС, снижает АД. При этом отмечается рефлекторное увеличение сердечного выброса и ЧСС. Улучшает реологические свойства крови, способствуя повышению эластичности эритроцитов и уменьшая агрегацию тромбоцитов и активность нейтрофилов, повышает фибринолитическую активность крови.
Оказывает влияние на метаболизм, повышает утилизацию глюкозы и кислорода, подавляет высвобождение свободных радикалов и лизосомальных ферментов из гранулоцитов и макрофагов, стимулирует синтез протеинов, оказывает благоприятное влияние на липидный обмен (подавляя синтез холестерина и снижая концентрацию ЛПНП), тормозит пролиферацию гладкомышечных клеток.
Оказывает стимулирующее действие на гладкую мускулатуру кишечника, мочевого пузыря, матки; подавляет секрецию желудочного сока.
При интракавернозном введении блокирует α₁-адренорецепторы в тканях полового члена, оказывает расслабляющее действие на гладкую мускулатуру кавернозных тел, способствует увеличению кровотока и улучшению микроциркуляции. Расширение кавернозных артерий и сосудов трабекулярной гладкой мускулатуры пещеристых тел приводит к быстрому увеличению притока крови и дилатации лакунарных пространств в пещеристых телах. Венозный отток через сосуды, расположенные под белочной оболочкой, ограничивается, что и стимулирует развитие эрекции ("корпоральный венооклюзионный механизм"). Начало действия - 5-10 мин, продолжительность - 1-3 ч.

Препарат Эпклюза не следует одновременно применять с другими лекарственными препаратами, содержащими софосбувир.
Тяжелая брадикардия и блокада сердца (в частности, AV-блокада или синоатриальная блокада)
Наблюдались случаи тяжелой брадикардии и блокады сердца (в частности, AV-блокада или синоатриальная блокада) при применении софосбувир-содержащих режимов в сочетании с амиодароном, независимо от других лекарственных препаратов, замедляющих ЧСС. Механизм действия не был установлен.
Сопутствующий прием амиодарона был ограничен в ходе клинической разработки софосбувира. Такие случаи потенциально представляют угрозу для жизни, поэтому амиодарон должен применяться у пациентов, которые принимают препарат Эпклюза, только в случае, если другие альтернативные антиаритмические виды лечения не переносятся или противопоказаны.
В случае если сопутствующий прием амиодарона считается необходимым, рекомендуется проводить тщательный мониторинг пациентов, которые начинают прием препарата Эпклюза. Пациенты, которые находятся в группе высокого риска возникновения брадиаритмии, должны находиться под непрерывным мониторингом в течение 48 ч в надлежащих клинических условиях.
Ввиду продолжительного Т1/2 амиодарона, соответствующий мониторинг также должен осуществляться у пациентов, которые прекратили прием амиодарона в течение последних нескольких месяцев и должны начать прием препарата Эпклюза.
Всех пациентов, принимающих препарат Эпклюза в комбинации с амиодароном, независимо от приема других препаратов, понижающих ЧСС, следует также предупредить о симптомах брадикардии и блокады сердца (в частности, AV-блокада или синоатриальная блокада) и порекомендовать незамедлительно обращаться за медицинской помощью в случае их возникновения.
Пациенты с неудачей лечения терапией по схеме, включающей NS5A
Клинические данные, подтверждающие эффективность софосбувира/велпатасвира для лечения пациентов, продемонстрировавших отсутствие результатов предыдущего лечения режимом, включающим другой ингибитор NS5A, отсутствуют. Тем не менее, на основании вариантов, связанных с резистентностью к NS5A, обычно наблюдавшихся у пациентов с неэффективностью предыдущего лечения, включающего другой ингибитор NS5A, фармакологии велпатасвира in vitro, а также результатов лечения в исследованиях ASTRAL с применением софосбувира/велпатасвира у пациентов, ранее не получавших лечение с применением NS5A, и исходно имевших варианты, связанные с резистентностью к NS5A, лечение с применением препарата Эпклюза + РБВ в течение 24 недель может быть рассмотрено для пациентов с неудачей предыдущего лечения, включающего NS5A, и с высоким риском прогрессирования клинического заболевания при отсутствии альтернативных вариантов лечения.
Почечная недостаточность
Для пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек, корректировка дозы препарата Эпклюза не требуется. У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (рСКФ] менее 30 мл/мин/1/73 м2) или терминальной стадией хронической почечной недостаточности (терминальная стадия ХПН), требующей гемодиализа, безопасность препарата Эпклюза не оценивалась. При использовании препарата Эпклюза в комбинации с рибавирином у пациентов с КК менее 50 мл/мин необходимо также ознакомиться с краткой характеристикой лекарственного препарата рибавирин (см. раздел "Фармакологическое действие").
Применение совместно с умеренными индукторами P-гликопротеина или умеренными индукторами цитохрома Р450
Лекарственные препараты, которые являются умеренными индукторами P-гликопротеина или умеренными индукторами цитохрома P450 (например, окскарбазепин, модафинил или эфавиренз), могут вызывать снижение концентрации софосбувира или велпатасвира в плазме крови, что может привести к ослаблению терапевтического действия препарата Эпклюза. Совместное применение препарата Эпклюза с такими препаратами не рекомендуется (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").
Применение совместно с некоторыми схемами антиретровирусной терапии для лечения ВИЧ
Препарат Эпклюза увеличивает экспозицию тенофовира, особенно при совместном применении со схемой лечения ВИЧ, содержащей тенофовира дизопроксил фумарат и фармакокинетические усилитель (ритонавир или кобицистат). Безопасность тенофовира дизопроксил фумарата на фоне применения препарата Эпклюза и фармакокинетического усилителя не установлена. Потенциальные риски и польза, связанные с одновременным приемом препарата Эпклюза и комбинированного препарата с фиксированными дозами, содержащего элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксил фумарат или с приемом тенофовира дизопроксил фумарата, который назначается совместно с усиленным ингибитором протеазы ВИЧ (например, атазанавиром или дарунавиром), должны рассматриваться, особенно у пациентов с повышенным риском почечной дисфункции. Пациенты, принимающие препарат Эпклюза совместно с такими препаратами, как элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксил фумарат или тенофовира дизопроксил фумарат и усиленный ингибитор протеазы ВИЧ, должны наблюдаться на предмет возникновения нежелательных реакций, связанных с тенофовиром. Для ознакомления с рекомендациями по контролю функции почек необходимо обратиться к инструкции по применению препаратов, в состав которых входят тенофовира дизопроксила фумарат, эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат или элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат.
Применение у пациентов с сахарным диабетом
У пациентов с сахарным диабетом может отмечаться улучшение контроля глюкозы, что может приводить к симптоматической гипогликемии после начала лечения препаратами прямого противовирусного действия для лечения гепатита C. Следует тщательно контролировать уровень глюкозы у пациентов с сахарным диабетом, начинающих лечение препаратами прямого противовирусного действия, особенно в течение первых 3 месяцев, и при необходимости менять лекарственную терапию сахарного диабета. Врач, отвечающий за лечение пациента с сахарным диабетом, должен быть проинформирован о начале противовирусной терапии гепатита С препаратами прямого действия.
Ко-инфекция ВГС/ВГВ (вирус гепатита В)
Во время или после приема противовирусных препаратов прямого действия сообщалось о случаях повторной активации вируса гепатита В (ВГВ), некоторые из которых привели к фатальным исходам. Скрининг на выявление ВГВ должен проводиться для всех пациентов перед началом лечения. Пациенты, имеющие сопутствующие ко-инфекции ВГС/ВГВ, имеют риск повторной активации ВГВ, поэтому их состояние следует отслеживать и контролировать в соответствии с действующими клиническими руководствами.
Цирроз класса С по классификации Чайлд-Пью-Туркотт
Безопасность и эффективность препарата Эпклюза не оценивалась у пациентов с циррозом класса С по классификации Чайлд-Пью-Туркотт (см. разделы "Фармакологическое действие" и "Побочное действие").
Пациенты, перенесшие трансплантацию печени
Безопасность и эффективность препарата Эпклюза у пациентов, инфицированных ВГС, перенесших трансплантацию печени, не оценивалась. При принятии решения относительно лечения с применением препарата Эпклюза согласно рекомендуемому дозированию (см. раздел "Режим дозирования"), следует руководствоваться оценкой потенциальных рисков и пользы для каждого пациента.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
Препарат Эпклюза не оказывает или оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

1. Государственный реестр лекарственных средств;
2. Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (ATX);
3. Нозологическая классификация (МКБ-10);
4. Официальная инструкция от производителя.